2024年3月Science期刊精华

发布时间：2024-03-29 信息来源：暂无

2024年3月Science期刊精华

来源：生物谷原创

doi:10.1126/science.adk5466

在一项新的突破性研究中，来自德国马克斯-普朗克生物研究所的研究人员证实褐藻（brown algae）中的一个 HMG-box 基因对决定雄性至关重要。这一突破极大地拓展了人们对真核生物性别决定机制的认识。迄今为止，只有少数脊椎动物和植物中的主性别决定基因被鉴定出来。相关研究结果发表在2024年3月22日的Science期刊上，论文标题为“Repeated co-option of HMG-box genes for sex determination in brown algae and animals”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk5466

论文共同第一作者、马克斯-普朗克生物研究所藻类培养专家Rémy Luthringer博士解释说，“在自然栖息地，褐藻的配子会跳起令人着迷的交配舞蹈。雌配子会迅速固定在基质上，并在海水中释放一种类似化学信号的信息素来吸引雄配子。雄配子在雌配子‘香水味’的吸引下，利用两条鞭毛在雌配子周围绕圈逐渐靠近地游动。”

CRISPR/Cas技术通常被称为“基因剪刀”，随着这项技术的出现，这些作者可以精确地靶向并编辑褐藻的遗传物质。他们利用这一工具，通过产生功能缺失的突变体来测试 MIN 的生物功能。结果显而易见：CRISPR突变株中没有复杂的雄配子交配舞蹈。也就是说，在缺少MIN的情况下，雄配子对雌性信息素完全不敏感。

Coelho博士指出，“当我们敲除褐藻中的性别决定基因MIN时，并没有观察到性别逆转。相反，雄性变成了无性。这是因为它们缺少互补染色体，即雌性 U 染色体。这表明，U 染色体上的雌性诱导因子尚未被发现。”通过这些遗传实验，他们揭示了褐藻中雄性性别决定的复杂机制。

Coelho博士评论说，“将一个HMG-domain基因确定为褐藻的主性别因子，揭示了动物和海藻在决定雄性性别方面独立地趋同于相同的解决方案。”

2.Science：利用PACE平台构建出更小的蛋白降解标签，用于精确触发细胞天然蛋白的降解

doi:10.1126/science.adk4422

研究蛋白在健康和疾病中作用的科学家们使用实验工具使蛋白失活、破坏或阻止它们在细胞中产生。在一种方法中，人们用“消灭我”标签标记靶蛋白，这种标签与称为分子胶（molecular glue）的小分子一起作用，促使细胞自身的蛋白清除机制吞噬靶蛋白。然而，目前使用的许多标签太大，无法标记编码细胞天然蛋白的基因，或者会造成附带损害，引发除靶蛋白以外的蛋白破坏。

如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所的研究人员利用一种名为噬菌体辅助持续进化（phage-assisted continuous evolution, PACE）的平台生成了更小的蛋白降解标签，即锌指降解决定子（ZF degron）SD40，这类标签能形成分子胶水复合物，从而能够精确触发细胞自身蛋白的耗竭。相关研究结果发表在2024年3月15日的Science期刊上，论文标题为“Continuous evolution of compact protein degradation tags regulated by selective molecular glues”。

进化的锌指介导经过标记的内源性蛋白的特异性降解。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk4422

这些作者随后利用他们之前开发的一种名为“先导编辑（prime editing）”的基因编辑技术，将紧凑的ZF degrron插入到人类细胞的基因组中，在那里，它招募了细胞蛋白破坏途径的关键组成部分，即cereblon（CRBN），并在一种其他方面惰性的小分子（新型IMiD衍生物，比如PT-179）的存在下，迅速诱导靶蛋白降解。

这些作者解析出CRBN•IMiD•ZF三组分复合物的三维结构，对它的活性和特异性提出新的见解，还进化出了能在小鼠细胞中发挥作用的ZF degrron变体。该平台有可能进化出更多新的ZF degrron和分子胶复合物，以便用于探索蛋白功能或验证治疗靶点。

论文共同通讯作者、布罗德研究所梅金医疗保健变革技术研究所主任David Liu说，“我们证实持续进化是一种强大的方法，可以快速进化出可成为有用的研究工具的分子胶系统。我们很高兴看到这种方法还能应用于进化以创造性和强大的方式与小分子相互作用的其他蛋白。”

3.Science：中外科学家携手首次发现油菜素甾醇输出蛋白并破解它的三维结构

doi:10.1126/science.adj4591

当你阅读这篇文章时，你的体内正有多种激素在辛勤工作，以稳定你的健康状况。正如人类一样，植物的生长和繁殖也离不开植物激素（phytohormone）的调节。其中一种植物激素是油菜素甾醇（brassinosteroid, BR），也被称为第六种植物激素。

在一项新的研究中，中国科学技术大学生命科学学院孙林峰（Sun Linfeng）教授课题组与 VIB-UGent 植物系统生物学中心的 Eugenia Russinova 教授及其团队发现了首个 BR 输出蛋白，并展示了它在底物未结合和BR结合两种状态下的结构。相关研究结果发表在2024年3月22日的Science期刊上，论文标题为“Structure and function of the Arabidopsis ABC transporter ABCB19 in brassinosteroid export”。

植物BR激素输出和信号传导模型。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4591

这种新发现的BR输出蛋白——ABCB19，过去通常被认为是另一种重要植物激素——生长素（auxin）的转运蛋白。然而，ABCB19 的突变体表型与典型的生长素转运蛋白并不完全一致。在此基础上，这些作者提出了一个大胆的问题：ABCB19 是否有生长素以外的底物。

这些作者寻找各种证据来验证他们的假设。他们首先测试了拟南芥 ABCB19 在不同植物激素（包括生长素和BR）作用下的 ATPase 活性。他们的结果表明，ABCB19 的 ATPase 活性可受到生物活性BR剂量依赖性的刺激，但不会受到生长素或BR生物合成前体的刺激。与此同时，他们还进行了体外和体内测试来评估 ABCB19 转运BR的情况。

4.Science：新研究揭示急性压力引起的泛化恐惧（例如PTSD）是由于神经元中的神经递质转换引起的

doi:10.1126/science.adj5996

我们的神经系统天生就能感知恐惧。无论是我们在黑暗中独自听到的阴森恐怖的声音，还是威胁性动物的咆哮声，我们的恐惧反应都是一种生存机制，它告诉我们要保持警惕，避免危险情况的发生。但是，如果在没有实际威胁的情况下产生恐惧，就会对我们的健康造成危害。那些曾经遭受过严重或危及生命的压力的人，即使在没有实际威胁的情况下，也会产生强烈的恐惧感。这种泛化的恐惧感会对心理造成伤害，并可能导致长期的精神疾病，如创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）。

导致我们大脑在没有威胁的情况下产生恐惧感的压力诱导机制一直是个谜。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员确定了导致这种泛化的恐惧体验的大脑生化变化，并绘制了神经回路图。这一发现为如何预防恐惧反应提供了新的见解。相关研究结果发表在2024年3月15日的Science期刊上，论文标题为“Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj5996

在这项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校前助理项目科学家Hui-quan Li、生物科学学院教授Nick Spitzer和他们的同事们描述了他们发现神经递质——让大脑神经元相互沟通的化学信使，是压力诱发性泛化恐惧（stress-induced generalized fear）的根源的研究过程。

通过研究小鼠大脑中一个称为背侧缝（dorsal raphe）的区域（位于脑干），他们发现，急性压力会诱导神经元中化学信号的转换：从兴奋性神经递质谷氨酸转换为抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），从而导致泛化恐惧反应。

Spitzer说，“我们的研究结果为了解恐惧泛化的相关机制提供了重要启示。从分子细节这一层面了解这些过程的益处，包括到底发生了什么以及发生在哪里，允许我们针对相关疾病的驱动机制进行干预。”

5.Science：重大突破！开发出更高效制造人类人工染色体的新技术

doi:10.1126/science.adj3566

如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员在这一领域取得了重大突破，有效地绕过了一个常见的绊脚石。他们设计出一种利用单个较长的设计DNA（designer DNA）构造体来制造HAC的高效技术。相关研究结果发表在2024年3月22日的Science期刊上，论文标题为“Efficient formation of single-copy human artificial chromosomes”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj3566

以前制造HAC的方法一直受限于这样一个事实，即用于制造HAC的DNA构造体往往以不可预测的长系列和不可预测的重排连接在一起，即多聚化。这种新方法可以更快、更精确地制造 HAC，从而直接加快 DNA 研究的速度。假以时日，再加上有效的递送系统，这项技术就能为癌症等疾病带来更好的工程化细胞疗法。

在这项新的研究中，这些作者通过多种创新设计出了改进的 HAC，包括包含更大、更复杂着丝粒的更大初始 DNA构造体，这使得 HAC 可以利用单个这样的DNA构造体形成。在向细胞递送时，他们使用了一种能够携带更大货物的基于酵母细胞的递送系统。